Огромное влияние на Григория оказали труды Оригена, а также Филона. По мнению исследователей, Григорий Нисский был наиболее смелым до граней ереси, богословом. Получив образование, Григорий женился на Феосевии, благочестие которой описано в письме Григория Богослова к Григорию Нисскому по поводу ее смерти. Смерть жены, случившаяся около 365 года, изменила Григория, оставившего к тому времени обязанности чтеца и увлекшегося изучением языческой литературы, он удаляется в понтийский монастырь своего брата Василия. Когда Василий Великий стал архиепископом Кесарии Каппадокийской, он не ранее Пасхи 372 года обратился к Григорию с просьбой стать епископом города Ниссы. Это предложение было сделано в рамках проводимой Василием борьбы с арианством в Каппадокии для которой требовались верные ему хорепископы. Григорий после долгих убеждений согласился. Пребывание Григория на Нисской кафедре сопровождалось нападками со стороны ариан: его обвинили в растрате церковных денег и поставили под сомнение законность его хиротонии. Григория подвергли аресту и под конвоем отправили в Анкиру. Сбежав из под стражи, Григорий три года провел в скитаниях и лишь после смерти Валента, императора-арианина, в 378 году с триумфом вернулся в Ниссы. В 379 году скончался Василий Великий, на погребении брата Григорием было произнесено похвальное слово в честь почившего. После этого он написал опровержение апологии Евномия, вышедшей уже после смерти Василия, и содержащей выпады против покойного святителя. Данное сочинение Григория является крупнейшим из противоарианских трудов, состоит из 12 книг. В 379 году Григорий принимает участие в Антиохийском соборе, осудившем мелетианскую ересь. Против своего желания он был избран митрополитом Севастийским и был направлен синодом антиохийской церкви в Палестину и Аравию для борьбы с ересями. Григорий участвовал во Втором Вселенском соборе 381 года и был признан одним из авторитетов правоверия. Там им были произнесены похвальные речи на избрание Григория Богослова архиепископом Константинополя и на погребение Мелетия Антиохийского. В столице империи Григорий получил признание авторитетного богослова и проповедника. Императорским эдиктом 30 июля 381 года имя Григория было включено в список епископов, «общение с которыми обязательно для православных». После Собора он еще несколько раз посещал Константинополь. Там им было произнесено Слово «О Божестве Сына и Духа» и надгробные речи над умершей дочерью императора Феодосия Пульхерией и его женой Плакиллой. В столице империи он познакомился и с диакониссой Олимпиадой, почитательницей Иоанна Златоуста, бывшего тогда пресвитером в Антиохии, слава о богословских талантах которого достигла Константинополя. О последних годах жизни Григория Нисского почти ничего неизвестно. В 394 году он присутствовал на соборе в Константинополе, созванном для рассмотрения спора двух аравийских епископов, претендовавших на одну и ту же кафедру в Босре Аравийской. Сообщение о его участии в работе данного собора является последним известием о жизни Григория.