В начале 1920-х годов, во время совместной учебы в мастерских ГосТИМа, Эраст Гарин познакомился с Хесей Локшиной, и вскоре они поженились. Во время вынужденных разлук, которые пришлись на 1920-е и 1930-е годы, когда Хеся Александровна работала в Ленинграде на кинофабрике, Гарин писал жене почти ежедневно. В 1922 году молодой актер перешел в Театр В.Э.Мейерхольда, где проработал до 1936 года. Параллельно в 1926 году Эраст Павлович окончил Государственные экспериментальные театральные мастерские Наркомпросса РСФСР (ГЭКТЕМАС). В эти годы Эраст Гарин стал любимцем театральной Москвы, и его Хлестаков и Чацкий постоянно срывали овации. Впервые на экране Эраст Гарин появился в образе адъютанта Каблукова в комедии Александра Файнциммера «Поручик Киже», снятой в 1934 году. Роль была исполнена в привычном для актера комедийно-гротескном ключе, в котором чувствовалось влияние школы Всеволода Мейерхольда. В те же годы Гарин решил попробовать себя в качестве кинорежиссера. Для дебюта он избрал гоголевскую «Женитьбу». В паре со своей супругой Хесей Локшиной они создали блистательную картину (что подтверждают восторженные отзывы современников), но ее вскоре после выхода запретили. До войны Эраст Гарин успел поработать в Ленинградском театре комедии (с 1936 года), много работал на радио, был режиссером первого радиоспектакля «Тридцать три раунда». В годы войны Эраст Гарин и Хеся Локшина сняли картину «Принц и нищий» по одноименной повести Марка Твена, где главную роль исполнила Мария Барабанова. Ради этой роли актрисе пришлось даже оставить со скандалом Ленинградский театр комедии.
В качестве киноактера Гарину некоторое время не везло. Фильм Сергея Юткевича «Швейк готовится к бою», снятый в 1942 году, где Гарин сыграл одну из главных ролей, был запрещен по личному распоряжению начальника Главного политического управления Красной Армии А.С.Щербакова без объявления причин. В 1944 году на экраны вышла сатирическая комедия режиссера Исидора Анненского «Свадьба» по одноименному водевилю Чехова. Блистательный ансамбль – Эраст Гарин, Фаина Раневская, Зоя Федорова, Алексей Грибов, Осип Абдулов, Вера Марецкая и Михаил Яншин – создали великое, нетленное творение, наполнив фильм смесью тонкого юмора и едкой сатиры. После окончания войны Эраст Гарин перешел работать в Театр-студию киноактера в Москве. Вскоре последовало предложение от Надежды Кошеверовой сыграть короля в экранизации знаменитой сказки «Золушка». Картина вышла на экраны в мае 1947 года. Страна все еще лежала в руинах, людям так хотелось тепла, человеческой доброты, и «Золушка» пришлась как нельзя кстати. Зрители встретили ее с благоговейным восторгом. Им понравилась великолепная Золушка в исполнении Янины Жеймо, властная мачеха в исполнении Фаины Раневской, благородный принц в исполнении Алексея Консовского, добрый, но забитый лесничий в исполнении Василия Меркурьева и, конечно же, неповторимый Король. Королей актеру довелось играть еще несколько раз: в музыкальной комедии Надежды Кошеверовой «Каин XVIII» и в собственной картине «Обыкновенное чудо» (обе картины являются экранизациями произведений Евгения Шварца). Короли эти были разные, как и другие герои Гарина, но в то же время все они объединены индивидуальной, редкостной аурой их создателя, его эксцентричной манерой игры. Актер на протяжении десятилетий создавал разнообразные роли. Добрые, наделенные детской непосредственностью парикмахер в «Неоконченной повести» в 1955 году, дедушка главной героини Кати в «Девушке без адреса» в 1957 году, профессор-археолог в «Джентльменах удачи» в 1971 году, Каин в «Каине XVIII». Эраст Гарин в совершенстве владел мастерством гротеска, и потому по праву назывался «комиком с серьезным лицом» и «Бастером Китоном советского кинематографа». Параллельно с работой в кино Эраст Гарин блестяще реализовал свой талант в мультипликации. Его голосом говорят множество различных персонажей, самый известный из которых ослик Иа-Иа в мультфильме о Винни Пухе. С 1946 года Гарин стал актером и режиссером Театра-студии киноактера в Москве. Он также был актером и режиссером на студиях «Белгоскино», «Ленфильм» и «Союздетфильм». Эраст Гарин со своей супругой Хесей Локшиной составляли удивительную пару, милую и в то же время контрастную. Властная и неулыбчивая, Хеся Александровна была движущей силой в этом дуэте, в то время как Эраст Павлович всё больше «летал в облаках». Наиболее удачной их работой является экранизация пьесы Евгения Шварца «Обыкновенное чудо», вышедшая на экраны в 1964 году. В 1966 году во время работы над фильмом «Весёлые расплюевские дни» случилась трагедия. Произошла авария, после которой Эрасту Павловичу удалили один глаз, а второй практически перестал видеть. В середине 1970-х годов актёра перестали приглашать в кино и театральные постановки. Блистательный комик Эраст Гарин оказался не у дел.
Лучшие свои роли в театре Гарин сыграл в 1920–е годы, когда спектакли почти не записывали на пленку. Поэтому узнать о гаринских Хлестакове, Чацком или Гулячкине (герое эрдмановского «Мандата») мы можем только по немногим фотографиям и рассказам мемуаристов–очевидцев. Спектакли, некогда взбудоражившие театральную Москву, отошли в область легенд. Как и сам театр Мейерхольда, взрастивший Гарина. И даже ордена и почетные звания артисту вручали «за вклад в развитие советского киноискусства». Критики назвали Эраста Павловича Гарина лучшим мастером школы Всеволода Мейерхольда. Гарин обладал ярко выраженной комической внешностью — худощавым телосложением (которое подчёркивалось ношением мешковатых костюмов), выразительным лицом с длинным острым носом, оттопыренными ушами и глубоко посаженными глазами (с особым остекленевшим взглядом), выдающейся вперёд нижней губой, а главное — пронзительным скрипучим голосом, манерой гундосить и «проглатывать» слова, при помощи которых он делал своих героев, если это требовалось, отвратительными и невыносимыми. Гарин был неотразим в гротескных комических ролях, в которых он воплощал резко отрицательных персонажей. Однажды в прямом эфире программы Андрея Максимова «Ночной полет» на вопрос, как ощущал себя Эраст Павлович в последние годы жизни, Любовь Руднева, гражданская жена Гарина (у нее есть дочь от Эраста Павловича, но замуж за актера она так и не вышла) ответила: «Гарин уходил очень трагично. Он перестал говорить, сказав, что не может говорить. Ему тяжело было общаться с людьми, настолько чужеродно он чувствовал себя в нереализованном состоянии».
Эраст Гарин скончался 4 сентября 1980 года в Москве и был похоронен в Москве на Ваганьковском кладбище.