В 1652 г. в Сирии побывал келарь Троице-Сергиевской лавры Арсений Суханов. Он собирал сведения для внесения изменений в богослужебные книги и церковные обряды в Московском государстве.

В 1654–1656 гг. и 1666–1668 гг. в Россию приезжал Патриарх Антиохийский Макарий, который принял участие в церковных реформах патриарха Никона. Патриарх Макарий получал значительную финансовую поддержку из России, благодаря чему смог избавиться от долгов и развернуть масштабное строительство. Описание этих путешествий переведено на русский язык и является очень важным источником по истории правления царя Алексея Михайловича Тишайшего.

Активизация взаимодействия России и Сирии произошла в XVIII веке во время русско-турецкой войны 1768-1774 гг., когда русская эскадра Орлова, Спиридова, Грейга вела действия на море в районе Палестины, а в Бейруте до 1775 г. стоял русский гарнизон.

В конце XVIII в. вышло в свет первое русское светское сочинение о Сирии – «Дневные записки» российского офицера С.П. Плещеева.

В середине XIX в. Ближний Восток, входивший в состав Османской империи, являлся ареной политической борьбы великих держав. Россия обладала правом покровительства христианским подданным султана. Это законодательно было закреплено итогами Русско-турецкой войны 1768–1774 гг. Поражение в Крымской войне снизило влияние России в регионе, которое необходимо было восстановить.

В 1859–1860 гг. во время восстания в Сирии прошла волна погромов и гонений на христиан. Тогдашний министр иностранных дел А.М. Горчаков заявил о согласии России на создание международной комиссии по сирийской проблеме. Одновременно русский флот приступил к переброске своих кораблей в районе конфликта. Благодаря военно-морской деятельности России, согласованной с Великобританией и Францией, конфликт в Сирии к 1861 г. был приостановлен.

Русское общественное мнение и дипломатия поддерживали православных арабов, рассматривая их как своих главных союзников на Ближнем Востоке. Россия обеспечила сирийским арабам материальную и духовную помощь, отстаивала их интересы перед турецким правительством. Русская Православная церковь оказывала существенную помощь Антиохийскому престолу.

Начиная с первой половины XIX в. на русском языке появляются серьезные научные труды о Сирии. Россия способствовала восстановлению в Сирии православной типографии, а также открытию при местных религиозных центрах около 20 православных учебных заведений. С 1882 г. Православное Палестинское общество совмещало проповедническую деятельность с просветительской, открывая школы и медицинские учреждения. Под эгидой этого общества была создана целая сеть педагогических училищ в Сирии, Ливане и Палестине, в которых работали и русские преподаватели. Лучшие выпускники этих школ направлялись за счет Императорского Палестинского общества на учебу в Россию.

В середине XIX в. Россия занимала четвертое место после Англии, Франции и Египта в общем объеме товаров, ввозимых в Сирию. До 1914 г. наша страна имела там 7 консульских представительств: в Бейруте, Алеппо, Дамаске, Сайде, Хаме, Триполи и Латакии. Из России привозились пшеница, кукуруза, а также железо.

Советский Союз поддерживал борьбу сирийского народа за свою независимость против французских колонизаторов. 21 июля 1944 г. народный комиссар иностранных дел СССР В.М. Молотов получил письмо от главы МИД Сирии Джамиля Мардам Бея, в котором тот выразил свое восхищение советским народом и его победами в Великой Отечественной войне и предложил установить дипломатические отношения. СССР признал независимость Сирии.

С 1956 года развивается военное сотрудничество. Советский Союз подписал с Сирией первый военный контракт о поставке танков Т-34 (позже — Т-54), самоходных и зенитно-артиллерийских орудий, гаубиц. Тогда же были направлены первые группы военных специалистов. В 1960-е годы ежегодно в стране находились в среднем около 150 советских военнослужащих. В 1967 в критический момент арабо-израильской войны корабли советского ВМФ подошли к берегам Сирии.

В 1970-х советская группа возглавлялась Главным военным советником в вооруженных силах Сирии — советник министра национальной обороны САР. Состав специалистов и их численность определялись поставляемой техникой (танки Т-62, самолеты Су-7, МиГ-23) и программами обучения войск. К середине 1980-х годов тысячи представителей вооруженных сил Сирии получили советские дипломы установленного образца (среди них президент страны генерал X. Асад).

Договор о дружбе и сотрудничестве (9 октября 1980 года) предусматривал оказание Советским Союзом Сирии в случае необходимости военной помощи. Через Сирию прошли сотни наших офицеров.

В Средиземном море в 1981 г. прошли совместные советско-сирийские учения, завершившиеся высадкой советского десанта морской пехоты. Это были первые и единственные столь крупные маневры, в которых совместно с Вооруженными Силами СССР участвовала армия страны, не входящей в Организацию Варшавского Договора.

В 1982 г. в ходе переговоров между Асадом и Андроповым было принято решение о размещении в Сирии группировки войск ПВО: три полностью укомплектованных зенитно-ракетных полка дальнего действия и т.д. По американским оценкам, в 1983 г. в Сирии было 5 тыс. советских военнослужащих.