С 1877 года Надежда фон Мекк начала оказывать значительную поддержку Петру Ильичу Чайковскому. Впоследствии она предоставляла ему настолько большое финансовое пособие (6 000 рублей в год), что он смог оставить профессуру в Московской Консерватории, чтобы сосредоточиться исключительно на творчестве. Надежда фон Мекк в письмах к Чайковскому всегда подчёркивала тот факт, какую большую роль в её внутренней жизни играет его великая музыка.

В знак признательности Чайковский посвятил свою 4-ю симфонию Надежде Филаретовне. Она из скромности не пожелала, чтобы там значилось её имя, и композитор указал на титульном листе партитуры — «Посвящается моему лучшему другу». Его траурный марш (ныне утерянный), написанный в 1877 году, и 1-ая сюита для оркестра, также посвящены ей.

С Чайковским Надежда Филаретовна фон Мекк так и не увиделась лично до конца жизни, хотя они имели обширную переписку, которая продолжалась 13 лет. С октября 1890 года она уже не имела возможности оказывать финансовую поддержку композитору, поскольку её собственные дела в то время резко пошли на убыль.

Умерла Надежда фон Мекк от туберкулеза в начале января 1894 года, пережив Петра Ильича Чайковского лишь на два месяца. Похоронена была на кладбище Ново-Алексеевского монастыря в Москве.